El 16 de julio del año 1769 fue fundada la misión de San Diego de Alcalá, lo que hoy es la ciudad de San Diego, California. Se trata de la primera misión española que se fundó en la Alta California. La zona fue alcanzada por primera vez por la expedición de Juan Rodriguez Cabrillo en 1542. Por entonces estaba habitada por el pueblo indígena Kumeyaay, que, según algunos estudios, tiene su procedencia hace aproximadamente 1000 años. Hoy en día siguen habitando varias zonas de California.
Fue en el año 1769 cuando la expedición de Gaspar de Portolá construyó un fuerte o presidio para asentarse en la zona. A su vez, el franciscano Junípero Serra, bendijo una cruz en el mismo, el 16 de julio de 1769. Quedaba inaugurada la misión de San Diego de Alcalá.
Parece ser que, al comienzo los habitantes se mostraron amistosos y en 1773 los bautizados se acercaban a los 300, pero en 1775 un numeroso grupo de indígenas atacaron el fuerte. No obstante, para el año 1797 contaban con más de 1400 indígenas bautizados
La misión de San Diego fue nombrada en nombre de Fray Diego de San Nicolás. Este fue un franciscano español que fue canonizado a instancias del Rey Felipe II. Su hijo Carlos se hallaba enfermo de una infección y su padre mandó colocar el cadáver del franciscano Diego al lado del cuerpo del príncipe Carlos. Como se recuperó, este fue considerado uno de los 6 milagros necesarios para ser canonizado, y así lo hizo el papa Sixto V.
Fray Junípero Serra, que también fue canonizado en 2015 por el papa Francisco, fundó además otras 8 misiones en Estados Unidos.
San Diego cumplió y celebró el 250 aniversario de su fundación en 2019. Ese mismo año contaba con una población de 1,41 millones de habitantes.
